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《神僧傳》卷一《世高傳》記載：安世高最初是西域安息國國王的太子。年幼時很講孝道，而且他非常聰慧，好學喜鑽研，一些外國的典籍也都知曉。更令人稱奇的是，他上知天文地理，下通醫方異術，甚至鳥獸之聲也無不明白。一次安世高行走在路上，見一群燕子飛過，他便對同伴說：「燕子說，前面有人來給我們送食物。」過了一會兒，果然有人送來食物。大家都認為很神奇，因此安世高的神異之名在西域一帶廣為知曉。安世高雖然身在俗世，但敬奉供養十分虔誠。後來他的父親去世，安世高繼承了王位。但他十分厭惡塵世的各種煩擾，在服喪期滿後，他將王位讓給了叔父，自己出家修行。
在修行期間，安世高通覽了佛法經書，尤其精通阿毗曇學（註：小乘佛教之法）。後來他遊歷四方，弘揚佛法，走遍了西域各國。
西漢桓帝初年，安世高來到了中原地區。因為他才悟機敏，可以觸類旁通，所以到了沒多久，他就掌握了漢語，並開始用漢語講法，翻譯佛教經典。
安世高不僅通曉前世因果，而且有許多神異之事流傳於世。他告訴人們他前世就是安息國太子，而且已然出家。與他一起修行的一個同伴，每次化緣遇到施主不給食物時，就會憤憤不平。安世高曾多次勸導他，但他的性情始終沒有改變。這樣過了二十年後，安世高與其辭別，去廣州了結前世的宿怨。臨行前，他對這個同伴說：「你對佛經的瞭解和精進勤修並不在我之後，但你性情暴躁，常常發怒，此生結束後可能會變成惡形。我如果得道一定來救度你。」
此後，安世高前往廣州。當時的廣州因為寇賊橫行的原因，正處於混亂的時期。在行路時，安世高遇到了一個少年，那個少年見之即拔刀要殺死他。安世高笑著說：「我的前世欠你一條命，所以特地從遠地來償還。你現在的憤怒，都是我前世造成的。」說完，安世高引頸受刀，毫無懼色。那個少年就把他殺死了。死後的安世高再次轉生為安息國太子。
在安世高游化中國，宣揚佛法告一段落後，正值漢靈帝末年，關中洛陽大亂。於是他手持錫杖遊歷江南，稱要去廬山救度昔日的同伴。
一路行來，在經過一座湖邊的神廟時，安世高聽人們說，這座廟很有靈氣。商人旅者祈禱都很靈驗。曾經有乞求神簽，沒有得到允許渡湖的，船隻一定會傾覆。所以人們十分敬畏廟中的神仙。與安世高一同行路的三十多人獻上祭品請求保佑，廟中的大神乃顯出神靈，說：「船有沙門可便呼上。」眾人非常驚訝，便請安世高入廟。
大神對安世高說：「我便是當年與你一同修行之人。好行佈施，但性情暴躁易怒。現在已經轉生為廟神，周圍千里之地都歸我管轄。因為佈施的緣故，所以財物十分豐厚；但因為性情暴躁的緣故，在此作神以為報應。今日見到你，悲喜交加。我的壽命將至，但是外貌十分醜陋。如果在此捨命，將會穢污江湖。請度我到山西的荷澤中。此身滅後恐怕會墮入地獄。我有絹千疋以及其它的寶物可以用來弘揚佛法，建造佛塔，使我來生居於善處。」安世高讓他現出原形，原來是一隻巨蟒，人們根本不知它的尾巴有多長。它爬到安世高的膝蓋上，安世高和它說梵語和數番贊唄。巨蟒悲淚如雨，過了一會兒隱去了。安世高馬上將廟中的絹物取走離去。安世高走後，巨蟒廟神死去。
晚上，有一少年上船長跪在安世高的面前，聽其唸經祝願後，就突然消失了。安世高告訴眾人，少年就是那個廟神，已經脫離了惡形。後來有人在山西澤中見到一死蟒，頭尾數里。不久，安世高用那些財物建造了廟宇。
後來安世高來到了廣州，尋找前世害死自己的那個少年，向他講述了因果。當年的少年現在已經是白髮之人。之後，他又說：「我還有一個宿怨未了，應當去會稽（紹興）償命。」那個廣州人知道安世高並非凡人，同時後悔以前造下的罪業，願意出自資資助安世高，並跟隨他一起去會稽。到了會稽市後，正值市中一片混亂，有人正在打架，混亂中，安世高被誤打中頭部而死。廣州客接連經歷了二次因果報應，於是精修佛法並廣泛的講述事情的緣由。所有聽者都明白了三世因果報應果然不爽。
至於安世高又轉生何處，沒有人知曉了。
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